19% aller Phase-III-Misserfolge in der Arzneimittelentwicklung sind auf Nephrotoxizit\u00e4t zur\u00fcckzuf\u00fchren. Nur 2% davon werden pr\u00e4klinisch erkannt \u2013 mit dem Standardmodell HK-2. Diese L\u00fccke kostet die pharmazeutische Industrie j\u00e4hrlich Milliarden und verz\u00f6gert die Bereitstellung sicherer Medikamente f\u00fcr Patienten.<\/p>\n\n\n\n
Der Grund ist biologisch eindeutig: HK-2-Zellen exprimieren weder OAT1 noch OAT3 noch OCT2<\/strong> \u2014 die Transporter, die f\u00fcr den Gro\u00dfteil der arzneimittelbedingten Nierensch\u00e4den verantwortlich sind. ciPTEC schlie\u00dft diese L\u00fccke.<\/p>\n\n\n\n ciPTEC (bedingt immortalisierte Proximaltubulus-Epithelzellen) ist eine humane Nieren-Proximaltubulus-Zelllinie, die von Cell4Pharma B.V. (Niederlande) entwickelt wurde. Die Zelllinie wurde durch die Einf\u00fchrung temperatursensitiver Gene in prim\u00e4re humane Proximaltubulus-Zellen immortalisiert \u2013 mit unbegrenzter Proliferationskapazit\u00e4t bei 33 \u00b0C und vollst\u00e4ndiger Proximaltubulus-Differenzierung bei 37 \u00b0C.<\/p>\n\n\n\n Das Ergebnis: Eine humane Nierenzelllinie, die die Transporterexpression nativer Proximaltubuluszellen \u00fcber mehr als 20 Passagen hinweg stabil beibeh\u00e4lt \u2013 ohne dabei die Transporterfunktion zu verlieren, die bei prim\u00e4ren Zellen bereits nach wenigen Passagen zusammenbricht.<\/p>\n\n\n\n \u201eDie ciPTEC-Zellen ahmen prim\u00e4re Nierenzellen nach, lassen sich jedoch \u00fcber einen langen Zeitraum kultivieren, ohne ihre Eigenschaften zu verlieren. Die Expression der Transporter f\u00fchrt zu einer genaueren Reaktion auf Arzneimittel und Toxine. Die Zellen wachsen schnell und sind einfach zu handhaben.\u201d<\/p>\nRenata \u0160kovro\u0148ov\u00e1, Nachwuchswissenschaftlerin \u2014 Universit\u00e4t Turin<\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n Der proximale Tubulus ist der prim\u00e4re Ort arzneimittelinduzierter Nierensch\u00e4den (DIKI). Proximale Tubulusepithelzellen exprimieren hohe Konzentrationen von Aufnahmetransportern an der basolateralen Membran \u2013 OAT1 (SLC22A6), OAT3 (SLC22A8) und OCT2 \u2013, die Arzneimittel aktiv aus dem Blutkreislauf in die Tubulusepithelzellen konzentrieren.<\/p>\n\n\n\n \u201eDa die Zelllinie in Kultur robust ist, liefert die Forschung zuverl\u00e4ssige Ergebnisse. Meines Wissens gibt es derzeit keine Nierenepithelzelllinie mit einem ebenso guten pr\u00e4diktiven Wert f\u00fcr die menschliche Niere.\u201d<\/p>\nProf. Roos Masereeuw, Professorin f\u00fcr Experimentelle Pharmakologie \u2013 Universit\u00e4t Utrecht<\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n Cell4Pharma bietet drei sich erg\u00e4nzende ciPTEC-Modelle an, die das gesamte Spektrum der renalen Arzneimitteltransporter abdecken:<\/p>\n\n\n\n Exprimiert: OCT2, Pgp, MRP2, MRP4, BCRP, Megalin. Sensitivit\u00e4t: 63%. Hauptanwendung: Allgemeines Nephrotoxizit\u00e4ts- und Vitalit\u00e4tsscreening, rezeptorvermittelte Endozytose (Megalin\/Cubilin).<\/p>\n\n\n\n Zus\u00e4tzliche stabile Expression: OAT1 (SLC22A6), MATE1\/2. Sensitivit\u00e4t: 75\u2013100%*. Spezifit\u00e4t: 100% (AstraZeneca-Validierung, 62 Verbindungen, Archives of Toxicology, 2018). Hauptanwendungsgebiete: OAT1-vermittelte DDI-Studien, antivirale Nephrotoxizit\u00e4t (Tenofovir, Cidofovir), Screening von Peptid-Therapeutika.<\/p>\n\n\n\n *Bei OAT1-\u00dcberexpression: bis zu 100%-Sensitivit\u00e4t.<\/em><\/p>\n\n\n\n Zus\u00e4tzliche stabile Expression: OAT3 (SLC22A8). Sensitivit\u00e4t: 88%*. Hauptanwendung: Vollst\u00e4ndige Abdeckung des basolateralen Anionentransports, erg\u00e4nzend zu ciPTEC-OAT1 f\u00fcr umfassende renale DDI-Pakete.<\/p>\n\n\n\n ciPTEC ist das am umfassendsten validierte humane In-vitro-Nierenmodell auf dem Markt. Die Zusammenarbeit mit AstraZeneca lieferte den entscheidenden Proof-of-Concept: ciPTEC-OAT1 wurde an 62 Verbindungen getestet \u2013 mit einer Sensitivit\u00e4t von 75% und einer Spezifit\u00e4t von 100% f\u00fcr die Vorhersage der Nephrotoxizit\u00e4t. Bei OAT1-\u00dcberexpression steigt die Sensitivit\u00e4t auf bis zu 100%.<\/p>\n\n\n\n \u00dcber 90 begutachtete Publikationen best\u00e4tigen die Leistungsf\u00e4higkeit von ciPTEC in den Bereichen Nephrotoxizit\u00e4t, Arzneimittelwechselwirkungen und Transportermechanismen. Das Modell wird in mehr als 48 Laboren in mehr als 14 L\u00e4ndern eingesetzt \u2013 darunter Mimetas, IONTOX, Radboudumc, die Universit\u00e4t Utrecht und f\u00fchrende Pharmaunternehmen.<\/p>\n\n\n\n \u201ePerfundierte tubul\u00e4re Strukturen auf der OrganoPlate-Plattform, die mit der ciPTEC-Zelllinie etabliert wurden, zeigten eine hervorragende Leistungsf\u00e4higkeit bei der Vorhersage der Nierentoxizit\u00e4t getesteter Verbindungen und Arzneimittel. Die spezifischen Transporter-\u00dcberexpressionslinien sind wertvoll f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis des Wirkmechanismus einer Verbindung oder f\u00fcr die Bestimmung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen.\u201d<\/p>\nLinda Gijzen, Projektwissenschaftlerin \u2014 Mimetas<\/cite><\/blockquote>\n\n\n\n Arzneimittelbedingte Nierensch\u00e4den in fr\u00fchen Forschungsphasen identifizieren \u2013 noch bevor kostspielige pr\u00e4klinische Tierversuche begonnen werden. ciPTEC verringert die Ausfallrate in sp\u00e4teren Phasen aufgrund renaler Toxizit\u00e4t.<\/p>\n\n\n\n Substrat- und Inhibitor-DDI-Studien f\u00fcr OAT1\/OAT3 (organische Anionen) und OCT2 (organische Kationen) f\u00fcr Zulassungsantr\u00e4ge gem\u00e4\u00df der FDA-DDI-Leitlinie 2020 und der EMA-DDI-Leitlinie.<\/p>\n\n\n\n Screening auf antivirale Nephrotoxizit\u00e4t (Tenofovir, Cidofovir, antiretrovirale Therapeutika) und Sicherheitsprofilierung von Cisplatin\/Chemotherapie \u2013 mit dem validierten OAT1-Modell.<\/p>\n\n\n\n Peptidforscher untersch\u00e4tzen h\u00e4ufig das durch OAT1\/OAT3 vermittelte Nephrotoxizit\u00e4tsrisiko. GLP-1-Agonisten, Antik\u00f6rper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) und PCSK9-Hemmer weisen bekannte Wechselwirkungen mit renalen Transportern auf, die mit HK-2 nicht nachgewiesen werden k\u00f6nnen.<\/p>\n\n\n\n ciPTEC ist kompatibel mit OrganoPlate\u00ae (Mimetas), PhysioMimix\u00ae (CN Bio) und anderen Organ-on-a-Chip-Systemen. Perfundierte tubul\u00e4re Strukturen mit ciPTEC wurden f\u00fcr die Vorhersage der Nephrotoxizit\u00e4t unter physiologischen Durchflussbedingungen validiert.<\/p>\n\n\n\n ciPTEC-Zellen erfordern humanes AB-Serum<\/strong> Zur Erg\u00e4nzung \u2013 kein FBS. SeamlessBio liefert nach GMP dokumentiertes humanes Serum Typ AB von EU-\/US-zertifizierten Spendern \u2013 vom selben Lieferanten, auf einer Rechnung. Kein fragmentierter Einkauf, keine Versorgungsrisiken f\u00fcr Langzeitstudien.<\/p>\n\n\n\nWas ist ciPTEC \u2013 und warum ist es das einzige vollst\u00e4ndig validierte menschliche Nierenmodell?<\/h2>\n\n\n\n
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Die entscheidende L\u00fccke: Warum HK-2 f\u00fcr die DMPK-relevante Nephrotoxizit\u00e4t ungeeignet ist<\/h2>\n\n\n\n
Merkmal<\/th> ciPTEC<\/th> HK-2<\/th> RPTEC\/TERT1<\/th><\/tr><\/thead> OAT1 funktionsf\u00e4hig<\/td> \u2713 Stabil<\/td> \u2717 Nicht vorhanden<\/td> ~ Inkonsistent<\/td><\/tr> OAT3 funktional<\/td> \u2713 Stabil<\/td> \u2717 Nicht vorhanden<\/td> ~ Inkonsistent<\/td><\/tr> OCT2 funktionsf\u00e4hig<\/td> \u2713 Ja<\/td> \u2717 Niedrig<\/td> \u2713 Ja<\/td><\/tr> MATE1 \/ MATE2<\/td> \u2713 Vorhanden<\/td> \u2717 Nicht vorhanden<\/td> ~ Variabel<\/td><\/tr> FDA\/EMA DDI-konform<\/td> \u2713 Ja<\/td> \u2717 Nein<\/td> ~ Partiell<\/td><\/tr> Stabil >20 Durchg\u00e4nge<\/td> \u2713 Ja<\/td> \u2713 Ja<\/td> \u2713 Ja<\/td><\/tr> Peer-Review-Publikationen<\/td> 90+<\/td> Viele (im Allgemeinen)<\/td> ~30<\/td><\/tr> Industrielle Validierung<\/td> AstraZeneca (62 Verbindungen)<\/td> Keine spezifische DDI-Validierung<\/td> Keine vergleichbare<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n \n
Drei ciPTEC-Modelle \u2013 f\u00fcr jeden experimentellen Bedarf<\/h2>\n\n\n\n
ciPTEC Parental \u2013 Allgemeines Nephrotoxizit\u00e4ts-Screening<\/h3>\n\n\n\n
ciPTEC-OAT1 \u2605 Empfohlen \u2014 Organisches Anionen-DDI<\/h3>\n\n\n\n
ciPTEC-OAT3 \u2014 Vollst\u00e4ndiges basolaterales Anionentransportprofil<\/h3>\n\n\n\n
Validierung \u2013 \u00fcber 90 Ver\u00f6ffentlichungen und Zusammenarbeit mit AstraZeneca<\/h2>\n\n\n\n
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Anwendungen \u2013 von der fr\u00fchen Erkennung bis zur Einreichung bei den Aufsichtsbeh\u00f6rden<\/h2>\n\n\n\n
DIKI-Pr\u00e4diktion in der fr\u00fchen Wirkstoffforschung<\/h3>\n\n\n\n
Transporter-DDI-Studien (OAT1, OAT3, OCT2)<\/h3>\n\n\n\n
Sicherheit bei antiviraler Therapie und Chemotherapie<\/h3>\n\n\n\n
Peptid-Therapeutika (GLP-1, ADCs, PCSK9-Hemmer)<\/h3>\n\n\n\n
3D-Modelle und \u201eKidney-on-a-Chip\u201c<\/h3>\n\n\n\n
Wichtiger Hinweis zur Nahrungserg\u00e4nzung<\/h2>\n\n\n\n