Was ist DILI (medikamenteninduzierte Leberschädigung)?

Wie verursacht die BSEP-Inhibition DILI?

BSEP (ABCB11) ist der wichtigste Transporter für die Sekretion von Gallensalzen aus Hepatozyten in die Galle. Arzneistoffe, die BSEP hemmen, führen zur Anreicherung von Gallensalzen in den Hepatozyten. In toxischen Konzentrationen stören Gallensalze das mitochondriale Membranpotenzial, erzeugen reaktive Sauerstoffspezies, aktivieren den intrinsischen Apoptoseweg und verursachen direkte Membranlyse. Klinisch resultiert eine cholestatische Hepatitis – gekennzeichnet durch eine im Verhältnis zu den Transaminasen überproportionale Erhöhung von alkalischer Phosphatase und GGT.

Beispiele für DILI durch BSEP-Inhibition

Troglitazon (2000 vom Markt genommen), Bosentan (Black-Box-Warnung), Ciclosporin A (klinisches Monitoring erforderlich) und Rifampicin verursachen alle über die BSEP-Inhibition einen cholestatischen DILI. Die In-vitro-IC50-Werte dieser Arzneistoffe für BSEP korrelieren mit ihrem klinischen Hepatotoxizitätsrisiko – das bestätigt den vesikulären Transportassay als prädiktives präklinisches Werkzeug.

Wie wird das DILI-Risiko präklinisch bewertet?

Die BSEP-Inhibition wird mit dem Inside-out-Membranvesikelassay und Taurocholsäure als Probesubstrat bewertet. Der IC50 wird mit der geschätzten ungebundenen hepatischen Wirkstoffkonzentration verglichen. Weitere DILI-Risikosignale liefern: MRP2-Inhibition, Störung des mitochondrialen Membranpotenzials (JC-1-Assay), Bildung reaktiver Metabolite (GSH-Trapping) und kovalente Proteinbindung.

Wichtige Fakten

• DILI verursacht in den USA etwa 50 % der Fälle von akutem Leberversagen und ist der häufigste Grund für Marktrücknahmen nach der Zulassung
• Zwei Hauptmechanismen: direkt (intrinsisch, dosisabhängig, vorhersehbar) und idiosynkratisch (immunvermittelt, unvorhersehbar, selten, aber schwer)
• Die Hemmung von BSEP (Bile Salt Export Pump) ist der wichtigste Mechanismus des cholestatischen DILI – verursacht durch intrazelluläre Gallensalzanreicherung in Hepatozyten
• Wichtige DILI-Biomarker: ALT, AST (hepatozellulär), alkalische Phosphatase, GGT (cholestatisch), Bilirubin (Schweregradmarker)
• Hy’s Law: ALT >3× ULN + Bilirubin >2× ULN ohne Cholestase = hohes Risiko eines tödlichen DILI (~10 % Mortalität)
• In-vitro-Vorhersage von DILI: BSEP-Inhibitionsassay, MRP2-Inhibitionsassay, Mitochondrientoxizitätsassay, Assay auf reaktive Metabolite (GSH-Trapping)
• ICH M12, EMA und PMDA empfehlen BSEP-Inhibitionstests als Teil des IND-vorbereitenden DMPK-Sicherheitspakets

Weiterlesen

• Was ist BSEP?
• BSEP-Inhibition & DILI – vollständiger Leitfaden
• Von FDA & EMA geforderte Transporter für den IND

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