Was ist P-Glykoprotein (P-gp / MDR1)?

Warum ist P-gp für die Arzneimittelentwicklung wichtig?

P-gp im Darmepithel wirkt als Torwächter – es pumpt oral verabreichte Arzneistoffe zurück ins Darmlumen und senkt so die Bioverfügbarkeit. Ein P-gp-Substrat hat eine geringere und schwankendere orale Bioverfügbarkeit, besonders bei gleichzeitiger Gabe von P-gp-Inhibitoren. An der Blut-Hirn-Schranke begrenzt P-gp die ZNS-Penetration – relevant für ZNS-Wirkstoffe (P-gp-Substrate erreichen keine therapeutischen Konzentrationen) und für die Sicherheit (Arzneistoffe ohne ZNS-Ziel überwinden die Blut-Hirn-Schranke unerwartet, wenn P-gp gehemmt ist).

P-gp und Multidrug-Resistenz

P-gp wurde ursprünglich als Mechanismus der Multidrug-Resistenz von Krebszellen entdeckt – Tumorzellen, die P-gp überexprimieren, pumpen Chemotherapeutika (Vincristin, Doxorubicin, Paclitaxel) heraus und werden so therapieresistent. Das ist in der Onkologie weiterhin eine große Herausforderung und treibt die Entwicklung von P-gp-Inhibitoren als Chemosensitizer voran.

P-gp-Inhibitionsprüfung

Zur Bestimmung des Inhibitor-IC50 – besonders bei hochpermeablen Substanzen, bei denen zellbasierte Effluxraten gestaucht sind – liefert der vesikuläre Transportassay mit Inside-out-P-gp-Membranvesikeln permeabilitätsunabhängige IC50-Werte, die sich für die Berechnung regulatorischer DDI-Grenzwerte eignen.

Wichtige Fakten

• Kodiert vom Gen ABCB1 (auch MDR1 – Multidrug Resistance Protein 1)
• Exprimiert in: Darmepithel (begrenzt die orale Resorption), Blut-Hirn-Schranke (begrenzt die ZNS-Penetration), kanalikulärer Membran der Hepatozyten (biliäre Ausscheidung), renalem proximalem Tubulus (renale Ausscheidung), Plazenta
• Zu den Substraten gehören: Digoxin, Vincristin, Paclitaxel, Doxorubicin, HIV-Proteaseinhibitoren, Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus), viele Statine
• P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Ketoconazol, Ritonavir) erhöhen Bioverfügbarkeit und ZNS-Penetration von P-gp-Substraten – klinisch relevantes DDI-Risiko
• FDA und EMA verlangen für alle NMEs im IND-vorbereitenden DMPK-Paket eine Bewertung als Substrat und als Inhibitor
• In-vitro-Bewertung: zellbasierter bidirektionaler Transport (Caco-2, MDCKII-MDR1) zur Substratidentifikation; vesikulärer Transportassay für den Inhibitor-IC50
• Grenzwert: intestinal [I]/IC50 ≥ 0,1 oder systemisch Cmax,u/IC50 ≥ 0,02 macht eine klinische DDI-Studie erforderlich

Weiterlesen

• Was ist ein vesikulärer Transportassay?
• Von FDA & EMA geforderte Transporter für den IND
• Vesikulärer vs. zellbasierter vs. ATPase-Assay
• Was ist BSEP?

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