Was ist eine Arzneimittelwechselwirkung (DDI)?

Transporter- vs. enzymvermittelte DDI

Enzymvermittelte DDI (CYP450) beeinflussen den Arzneistoffmetabolismus – die chemische Umwandlung in Metaboliten. Transportervermittelte DDI beeinflussen den Transport über Membranen – intestinale Resorption (P-gp, BCRP), hepatische Aufnahme (OATP1B1/1B3), renale Sekretion (OCT2, OAT1/3, MATE1/2-K), biliäre Ausscheidung (BSEP, MRP2). Die komplexesten DDI betreffen beide Mechanismen gleichzeitig.

Regulatorisches DDI-Bewertungspaket

Vor der First-in-Human-Studie: In-vitro-DDI-Bewertung der CYP450-Inhibition (reversibel und zeitabhängig) für CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4; CYP-Induktion (1A2, 2B6, 3A4); sowie Substrat/Inhibitor für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3, MATE1/2-K – zusätzlich empfohlen BSEP und MRP2.

Wichtige Fakten

• Zwei Hauptmechanismen: pharmakokinetische DDI (ADME-Veränderung) und pharmakodynamische DDI (additive/synergistische/antagonistische Effekte)
• Die meisten klinisch bedeutsamen DDI sind pharmakokinetisch – vermittelt durch CYP450-Enzyme und Transporter (P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OCT2, OAT1/3)
• Inhibitions-DDI: Die Exposition des Opferarzneistoffs steigt (AUC nimmt zu) → Toxizitätsrisiko. Induktions-DDI: Die Exposition sinkt → Wirkverlust
• Schwelle klinischer Relevanz: Eine >2-fache Änderung der AUC des Opferarzneistoffs gilt bei FDA/EMA in der Regel als bedeutsam
• Die FDA-DDI-Guidance von 2020 und ICH M12 (2022) legen fest, welche Enzyme und Transporter für alle NMEs vor dem IND bewertet werden müssen
• IVIVE: IC50 aus dem In-vitro-Assay + klinische Cmax → R-Wert oder AUC-Quotient → Vorhersage der klinischen Relevanz

Weiterlesen

• Was ist ADME?
• Von FDA & EMA geforderte Transporter für den IND
• Was ist ein ABC-Transporter?
• Leitfaden In-vitro-Wirkstoffmetabolismus

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