Was ist ein ABC Transporter?

Kurzdefinition

Was ist ein ABC-Transporter? ATP-Binding-Cassette-(ABC-)Transporter sind Membranproteine, die mithilfe der ATP-Hydrolyse Substrate aktiv und gegen ein Konzentrationsgefälle über Zellmembranen transportieren. In der Pharmakokinetik steuern ABC-Effluxtransporter – darunter P-gp, BCRP, BSEP und die MRP-Familie – Resorption, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen, indem sie diese an wichtigen biologischen Barrieren aus den Zellen pumpen.

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Wie funktionieren ABC-Transporter?

ABC-Transporter haben zwei Transmembrandomänen (TMD), die den Translokationsweg des Substrats bilden, und zwei Nukleotidbindungsdomänen (NBD), die ATP binden und hydrolysieren. Transportzyklus: (1) Das Substrat bindet vom Zytoplasma aus an die nach innen gerichtete TMD; (2) ATP bindet an beide NBD → Dimerisierung → die TMD wechseln in die nach außen gerichtete Konformation; (3) das Substrat wird nach außen abgegeben; (4) ATP-Hydrolyse → der Transporter kehrt in den Ausgangszustand zurück.

Klinische Bedeutung von ABC-Transporter-DDI

Die wichtigsten klinischen Beispiele: P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht die AUC von Digoxin um 86 %; duale P-gp/BCRP-Hemmung durch Eltrombopag verdoppelt die Rosuvastatin-Exposition; BSEP-Hemmung durch Troglitazon verursachte fulminantes Leberversagen und die Marktrücknahme; P-gp-Induktion durch Rifampicin senkt die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 30–40 %.

Wichtige Fakten

  • ABC = ATP-Binding Cassette – benannt nach den konservierten Nukleotidbindungsdomänen, die ATP hydrolysieren und so den Transport antreiben
  • Das menschliche Genom kodiert 48 ABC-Transportergene in 7 Unterfamilien (ABCA–ABCG)
  • Pharmakologisch relevante Effluxtransporter: P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2), BSEP (ABCB11), MRP1–8 (ABCC1–6, ABCC10–11)
  • Die Lokalisation bestimmt die pharmakokinetische Rolle: Darmepithel (begrenzt die orale Resorption), Blut-Hirn-Schranke (begrenzt die ZNS-Penetration), kanalikuläre Membran der Hepatozyten (biliäre Ausscheidung), Nierentubulus (renale Ausscheidung)
  • ABC-Transporter arbeiten als Effluxpumpen: Das Substrat bindet auf der intrazellulären Seite → ATP-Hydrolyse → Konformationsänderung → Abgabe des Substrats nach außen
  • FDA, EMA und ICH M12 verlangen für alle NMEs eine In-vitro-Bewertung der Interaktionen mit P-gp, BCRP, BSEP und der MRP-Familie

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