Was ist BSEP

Warum verursacht die BSEP-Inhibition Leberschäden?

Gallensalze werden in Hepatozyten gebildet und müssen von BSEP aktiv in die Galle gepumpt werden, um eine toxische Anreicherung zu verhindern. Hemmt ein Arzneistoff BSEP, reichern sich Gallensalze in den Hepatozyten bis zu Konzentrationen an, die direkte Membranschäden, mitochondriale Dysfunktion und die Aktivierung apoptotischer Signalwege verursachen. Klinisch zeigt sich das als cholestatische Hepatitis – erhöhte alkalische Phosphatase, konjugiertes Bilirubin und GGT, mit oder ohne erhöhte Transaminasen.

Wie wird die BSEP-Inhibition geprüft?

Die BSEP-Inhibition wird im vesikulären Transportassay mit Inside-out-Membranvesikeln aus Zellen bewertet, die humanes BSEP (ABCB11) überexprimieren. Das Probesubstrat ist Taurocholsäure (TCA). Die Testsubstanz wird in mehreren Konzentrationen zusammen mit TCA und ATP inkubiert – die Abnahme der ATP-abhängigen TCA-Anreicherung ergibt den IC50. Liegt der IC50 unter der geschätzten ungebundenen hepatischen Konzentration, wird ein DILI-Risiko markiert, das weiter untersucht werden muss.

Zulassungsstatus

Die FDA-DDI-Guidance von 2020 schreibt BSEP-Tests nicht ausdrücklich vor. ICH M12 (2022), die EMA-DDI-Leitlinie und die PMDA empfehlen alle eine Bewertung der BSEP-Inhibition bei Arzneistoffen mit Leberbeteiligung. Fehlt BSEP im IND-Paket eines hepatisch eliminierten Arzneistoffs, führt das regelmäßig zu regulatorischen Rückfragen.

Wichtige Fakten

• BSEP wird vom Gen ABCB11 kodiert und gehört zur Superfamilie der ABC-Transporter (ATP-Binding Cassette)
• Ausschließlich in der kanalikulären (zur Galle gerichteten) Membran der Hepatozyten lokalisiert – transportiert Gallensalze aus den Leberzellen in die Galle
• BSEP-Inhibition führt zur intrazellulären Gallensalzanreicherung → oxidativer Stress → mitochondriale Dysfunktion → Apoptose und Nekrose der Hepatozyten
• Die BSEP-Inhibition ist der wichtigste Mechanismus des cholestatischen DILI – Beispiele sind Troglitazon, Bosentan und Ciclosporin A
• ICH M12, EMA und PMDA empfehlen BSEP-Inhibitionstests für alle Arzneistoffe mit hepatischer Elimination
• In vitro bewertet mit dem Inside-out-Membranvesikelassay und Taurocholsäure als Probesubstrat
• Ein IC50 unter der klinischen hepatischen Exposition markiert in IND/BLA-Einreichungen ein DILI-Risiko
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Weiterlesen

• BSEP-Inhibition & DILI – vollständiger Leitfaden
• Was ist ein vesikulärer Transportassay?
• Von FDA & EMA geforderte Transporter für den IND
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