Blog · DMPK · ICH M12 · Transporter-Assays · Oktober 2026 · 9 Min. Lesezeit

ICH-M12-Transporter-Compliance: Welche Assays Sie wann brauchen

ICH M12 – 2024 verabschiedet – ist jetzt die weltweit harmonisierte Leitlinie für Wechselwirkungsstudien. Für DMPK-Wissenschaftler legt sie genau fest, welche Transporter-Assays verpflichtend sind, welche im Ermessen liegen und welche Auslöser gelten. Dieser Beitrag fasst das als praktische Referenz zusammen.

Was ist ICH M12 und warum ist es für Transporter-Assays wichtig?

ICH M12 (Leitlinie zu Wechselwirkungsstudien) wurde 2024 von der ICH-Versammlung verabschiedet und löst die bisherigen DDI-Leitlinien von FDA (2020) und EMA (2013) als weltweit harmonisierten Rahmen ab. Sie ist jetzt die maßgebliche Referenz für jede IND-/NDA-/IMPD-Einreichung bei FDA, EMA, PMDA (Japan) oder Health Canada, die Transporter-DDI-Daten enthält.

Der wichtigste Unterschied zu den bisherigen regionalen Leitlinien: ICH M12 führt einen einheitlichen Entscheidungsrahmen ein – klare mechanistische Grenzwerte und gestufte Testkriterien –, der die teils widersprüchlichen und oft mehrdeutigen regionalen Empfehlungen ersetzt. Für DMPK-Labore heißt das: besser planbare Testanforderungen, aber weniger Spielraum, Grenzfälle ohne Daten wegzuargumentieren.

Das Kern-Transporterpanel: was immer verpflichtend ist

ICH M12 legt neun Transporter fest, die für jeden zur Zulassung eingereichten Wirkstoffkandidaten als mögliche Inhibitionsziele bewertet werden müssen:

Transporter	Gen	Standort	Inhibition erforderlich?	Substrat erforderlich?	Verfügbar über Cell4Pharma / ciPTEC
P-gp (MDR1)	ABCB1	Darm, Leber, Niere, BHS	Ja	Ja (wenn P-gp ein wichtiger Eliminationsweg ist)	✓ Vesikel-Kit
BCRP	ABCG2	Darm, Leber, Niere, BHS	Ja	Ja	✓ Vesikel-Kit
OATP1B1	SLCO1B1	Hepatisch basolateral	Ja	Ja (bei hepatischer Aufnahme)	Zellbasiert (HEK293)
OATP1B3	SLCO1B3	Hepatisch basolateral	Ja	Ja	Zellbasiert (HEK293)
OAT1	SLC22A6	Renal basolateral	Ja	Ja (bei ≥ 25 % aktiver renaler Sekretion)	✓ ciPTEC-OAT1
OAT3	SLC22A8	Renal basolateral	Ja	Ja	✓ ciPTEC-OAT3
2. Oktober	SLC22A2	Renal basolateral	Ja	Ja	✓ ciPTEC-OAT1 (endogen)
MATE1	SLC47A1	Renal apikal, Leber	Ja	Ja	✓ ciPTEC-OAT1 (endogen)
MATE2-K	SLC47A2	Renal apikal	Ja	Ja	✓ ciPTEC-OAT1 (endogen)

Weitere Transporter: wann sie ausgelöst werden

Transporter	Auslösende Bedingung	Assay-Format
BSEP (ABCB11)	Hepatobiliärer Eliminationsweg oder Hinweis auf DILI-Risiko	Vesikel-Inhibitionsassay – ✓ Cell4Pharma BSEP-Kit
MRP2 (ABCC2)	Verdacht auf biliäre Ausscheidung von Glucuronid-Metaboliten	Vesikel-Inhibitionsassay – ✓ Cell4Pharma MRP2-Kit
OCT1	Hepatische Aufnahme lässt sich nicht vollständig durch OATP1B1/1B3 erklären	Zellbasiert (Hepatozyten oder OCT1-HEK293)
OATP2B1	Intestinale Resorption schneller als durch passive Permeabilität erklärbar	Zellbasiert (OATP2B1-HEK293)
MRP3/4	Renaler oder hepatischer Efflux von Metaboliten	Vesikelassay – ✓ Cell4Pharma MRP3/MRP4-Kits
P-gp (ZNS)	ZNS-Indikation oder Substanz, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden könnte	Bidirektionale Permeabilität (MDR1-MDCK oder Caco-2)

Die Entscheidungslogik von ICH M12: wann Sie mit dem Testen aufhören können

Inhibitionsscreening: der grundlegende R-Wert-Grenzwert

Für jeden Transporter des Kernpanels ist der erste In-vitro-Schritt ein Inhibitionsscreening bei einer einzelnen Konzentration. ICH M12 folgt dem etablierten R-Wert-Kriterium: Übersteigt das Verhältnis der maximalen ungebundenen klinischen Plasmakonzentration (Cmax,u) zum In-vitro-IC50 den Wert 0,1 (R = 1 + Cmax,u/IC50 > 1,1 für einige Transporter), wird eine klinische DDI-Studie ausgelöst. Unterhalb dieser Schwelle gilt das klinische Wechselwirkungsrisiko als gering.

Substratbewertung: Wann ist aktiver Transport klinisch relevant?

Für Substratstudien wendet ICH M12 eine Schwelle für den Beitrag des Transportwegs an: Die aktive renale Sekretion muss ≥ 25 % der gesamten renalen Clearance ausmachen, bevor eine Substratbewertung für OCT2/MATE und OAT verpflichtend wird. Für hepatische Aufnahmetransporter (OATP1B1/1B3) ist das Kriterium, ob die hepatische Aufnahme ein wesentlicher Eliminationsweg ist. Sind beide Bedingungen eindeutig nicht erfüllt, kann die Substrattestung mit ausreichender mechanistischer Begründung zurückgestellt werden.

Die BSEP-Ausnahme

BSEP gehört nicht zu den neun verpflichtenden Inhibitionszielen für alle Substanzen. Es wird gezielt ausgelöst, wenn die Substanz einen hepatobiliären Eliminationsweg hat oder präklinische Befunde (erhöhte Gallensäuren, cholestatische Histopathologie, Vakuolisierung von Hepatozyten) auf ein DILI-Risiko hinweisen. Dann müssen BSEP-Inhibitionsdaten in das Zulassungspaket aufgenommen werden. In DILI-sensiblen Entwicklungsprogrammen führen viele Sponsoren das BSEP-Inhibitionsscreening unabhängig vom regulatorischen Auslöser schon früh in der Discovery-Phase durch – für ein schnelles Screening mit Vesikel-Kits wie dem Cell4Pharma BSEP-Kit.

Wichtiger Praxispunkt: ICH M12 erlaubt ausdrücklich, klinische DDI-Studien durch In-vitro-Transporterdaten zu ersetzen, wenn der mechanistische Befund eindeutig ist und der R-Wert unter der Auslöseschwelle liegt. Damit werden hochwertige In-vitro-Daten aus validierten Assaysystemen wichtiger denn je. Schwache oder unzureichend validierte In-vitro-Daten bieten keine regulatorische Absicherung mehr – sie können zusätzliche klinische Studien auslösen.

Wie Cell4Pharma-Kits und ciPTEC zu ICH M12 passen

DMPK-Portfolio von SeamlessBio – Abdeckung nach ICH M12

ABC-Transporter-Vesikel-Kits (Cell4Pharma, Vertrieb in DACH durch SeamlessBio): P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2), BSEP, MRP1–5, MRP8 – exprimiert in Inside-out-Membranvesikeln aus HEK293. Deckt das vollständige Panel zur Inhibition von Efflux-Transportern nach ICH M12 ab.

ciPTEC-Nierenzelllinien (Cell4Pharma): ciPTEC-OAT1 exprimiert OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP und MRP2/4 endogen – und deckt damit in einer einzigen Zelllinie das komplette renale Transporter-Substratpanel nach ICH M12 ab. Von AstraZeneca validiert, Expression gemäß FDA/EMA-DDI-Leitlinien bestätigt.

ICH-M12-Transporter-Kits – im eigenen Labor oder als Service

Cell4Pharma-ABC-Transporter-Vesikel-Kits und ciPTEC-Zelllinien – verfügbar für das DMPK-Screening im eigenen Labor in DACH. Kostenlose Testmuster erhältlich. SeamlessBio ist exklusiver DACH-Distributor von Cell4Pharma.

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Häufig gestellte Fragen

Was unterscheidet ICH M12 von den bisherigen DDI-Leitlinien von FDA und EMA?

ICH M12 ist der weltweit harmonisierte Nachfolger der regionalen Vorgaben von FDA (DDI Guidance 2020) und EMA (DDI-Leitlinie 2013). Das Kern-Transporterpanel ist weitgehend gleich – neun verpflichtende Inhibitionsziele –, doch ICH M12 führt einheitliche mechanistische Grenzwerte ein, regelt klarer, wann Substrattests ausgelöst werden, und harmonisiert ausdrücklich zwischen den Rechtsräumen. Für Sponsoren, die gleichzeitig bei mehreren Behörden einreichen, entfällt damit weitgehend die regionale Anpassung der DDI-Pakete.

Ist ein BSEP-Test nach ICH M12 für jeden Wirkstoffkandidaten erforderlich?

Nein – BSEP gehört nicht zu den neun verpflichtenden Inhibitionszielen, die für jede Substanz gelten. Ein BSEP-Test wird ausgelöst, wenn die Substanz einen hepatobiliären Eliminationsweg hat oder präklinische Befunde auf ein DILI-Risiko hinweisen (z. B. erhöhte Gallensäuren, cholestatische Histopathologie). Viele Sponsoren nehmen ein frühes BSEP-Screening trotzdem als Risikomanagement auf und nutzen dafür Vesikelassays als schnelle, kostengünstige Erstbewertung.

Lassen sich die renalen Transporter-Anforderungen von ICH M12 mit ciPTEC-Zellen erfüllen?

Ja. ciPTEC-OAT1 exprimiert OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K – die fünf renalen Transporter des ICH-M12-Kernpanels – sowie weitere Efflux-Transporter (P-gp, BCRP, MRP2, MRP4). Damit kann ciPTEC-OAT1 die nach ICH M12 erforderlichen renalen Substrat- und Inhibitionsdaten in einem einzigen validierten Zellsystem erzeugen. ciPTEC wurde von AstraZeneca validiert und in begutachteten Publikationen zitiert, die aktuellen regulatorischen Standards entsprechen.

Welchen R-Wert-Grenzwert verwendet ICH M12 für das Transporter-Inhibitionsscreening?

Für die meisten Transporter des ICH-M12-Kernpanels beruht das Auslösekriterium auf dem Verhältnis der maximalen ungebundenen Plasmakonzentration (Cmax,u) zum In-vitro-IC50. Die Grenzwerte unterscheiden sich je Transporter: Für intestinales P-gp und BCRP wird statt Cmax,u die intestinale Konzentration [I] verwendet. Ziehen Sie für die genauen Grenzwerte immer den aktuellen Text der ICH-M12-Leitlinie und die Umsetzungshinweise Ihrer Behörde heran, da diese in regionalen Anhängen präzisiert werden können.