Kurzdefinition
Was ist MRP2 (Multidrug Resistance-Associated Protein 2 / ABCC2)?: MRP2 (ABCC2, cMOAT) ist ein ABC-Efflux-Transporter in der kanalikulären Membran der Hepatozyten, der organische Anionen, Glucuronid- und Sulfatkonjugate, Glutathionkonjugate und Gallensalze in die Galle ausscheidet. Eine MRP2-Hemmung verringert die biliäre Ausscheidung dieser Substrate und trägt zu intrahepatischer Cholestase und arzneimittelinduzierter Leberschädigung bei.
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Warum BSEP und MRP2 oft gemeinsam bewertet werden
BSEP und MRP2 arbeiten in der kanalikulären Membran der Hepatozyten zusammen. Viele cholestatische Arzneimittel hemmen beide gleichzeitig – der klinische Schweregrad einer cholestatischen DILI korreliert mit der kombinierten Hemmung von BSEP und MRP2. MRP2 zusätzlich zum BSEP-Vesikelpanel zu testen ist praktisch und kosteneffizient: gleiches Assayformat, ähnliche Inkubationsbedingungen und ein aussagekräftigeres Ergebnis als BSEP allein.
MRP2 und Dubin-Johnson-Syndrom
Ein genetischer MRP2-Mangel (Dubin-Johnson-Syndrom) verursacht eine symptomlose konjugierte Hyperbilirubinämie – der gutartige klinische Phänotyp bestätigt MRP2 als relevantes DDI-Ziel und erklärt, warum manche Arzneimittel eine arzneimittelbedingte konjugierte Hyperbilirubinämie ohne vollständige cholestatische DILI auslösen.
Wichtige Fakten
- Lokalisiert in der kanalikulären Membran der Hepatozyten – derselben Membran wie BSEP
- Transportiert: Glucuronidkonjugate (Bilirubindiglucuronid), Sulfatkonjugate, Glutathionkonjugate, Methotrexat, Cisplatin
- MRP2-Hemmung → verringerte biliäre Bilirubinausscheidung → konjugierte Hyperbilirubinämie (cholestatischer Ikterus)
- Wird oft von denselben Arzneimitteln wie BSEP mitgehemmt – die kombinierte Hemmung von BSEP + MRP2 verursacht die schwersten cholestatischen DILI
- Die EMA empfiehlt MRP2-Tests, wenn präklinische/klinische Daten Hinweise auf Cholestase oder konjugierte Hyperbilirubinämie zeigen
- In vitro: Inside-out-Membranvesikelassay mit HEK293-MRP2-Vesikeln und Glutathion-Methylfluorescein als Sonde
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