Warum ABC-Transporter-Tests in DMPK-Programmen wichtig sind

ABC-Transporter (ATP-Binding-Cassette) vermitteln den Ausstrom von Arzneimitteln und Metaboliten durch Zellmembranen, und die Hemmung wichtiger Transporter – insbesondere BSEP, BCRP und P-gp – ist mechanistisch mit arzneimittelinduzierten Leberschäden (DILI) und klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) verbunden. Sowohl die FDA als auch die EMA empfehlen in ihren Leitlinien die Durchführung von Transporterhemmungstests als Teil der Standard-DMPK-Charakterisierung.

Das auf Vesikeln basierende Assay-Format nutzt aus HEK293-Zellen gewonnene Inside-Out- Membranvesikel mit nachgewiesener Transporterexpression, was die direkte Messung der durch den Transporter vermittelten Substrataufnahme in Anwesenheit und Abwesenheit von Testverbindungen ermöglicht – die Grundlage für die IC50-Bestimmung und das Screening bei einer einzigen Konzentration.

Da die Hemmung mehrerer Transporter das DILI-Risiko verstärken kann – beispielsweise beeinträchtigt die Hemmung von BSEP in Verbindung mit MRP2, MRP3 oder MRP4 die kompensatorischen Ausscheidungswege für Gallensäuren, die die Hepatozyten teilweise schützen – liefert ein vollständiges Testpanel in der Regel ein umfassenderes Risikobild als die isolierte Untersuchung von BSEP.