Die MRP-Familie (Multidrug Resistance Protein) aus der ABCC-Unterfamilie umfasst Transporter mit unterschiedlicher Gewebeverteilung, Substratspezifität und regulatorischer Bedeutung. Welches MRP für Ihren Wirkstoffkandidaten relevant ist – und in welchem Gewebe –, entscheidet darüber, welches Vesikel-Kit Sie wann brauchen. Dieser Leitfaden ordnet jedes MRP seinem klinischen Kontext zu.
ABC-Transporter-Vesikelkits kaufen (aus HEK293)
Angebot für P-gp-, BCRP-, BSEP- und MRP-Vesikelkits für In-vitro-DDI-Studien anfragen.
Die MRP-Familie im Überblick
MRP-Transporter sind ATP-Binding-Cassette-(ABC-)Efflux-Transporter, die Substrate aus Zellen hinausbefördern – oft gegen ein Konzentrationsgefälle. Sie transportieren organische Anionen, konjugierte Metaboliten (Glucuronide, Sulfate, Glutathionkonjugate) und Arzneistoffe. Ihre klinische Relevanz umfasst drei Bereiche: Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen (DDI), Lebertoxizität (insbesondere Cholestase bei MRP2) und Multiresistenz in der Onkologie.
| MRP | Gen | Hauptgewebe | Klinische Relevanz | Regulatorische Vorgaben |
|---|---|---|---|---|
| MRP1 | ABCC1 | Ubiquitär – Lunge, Hoden, Gehirn, Immunzellen | MDR bei soliden Tumoren, Wirkstoff-Efflux aus dem Lungenepithel | EMA: bei Onkologika berücksichtigen |
| MRP2 | ABCC2 | Leber (kanalikulär), Niere, Dünndarm | Hepatische DDI, Dubin-Johnson-Syndrom, Cholestaserisiko | FDA/EMA: für die hepatische DDI-Bewertung erforderlich |
| MRP3 | ABCC3 | Leber (basolateral), Niere, Darm | Alternativer hepatischer Efflux bei MRP2-Hemmung | Bei lebertoxischen Wirkstoffen berücksichtigen |
| MRP4 | ABCC4 | Niere (apikal), Leber, Prostata | Renale Wirkstoffausscheidung, Transport von Nukleotidanaloga | Bei renal eliminierten Wirkstoffen berücksichtigen |
| MRP5 | ABCC5 | Ubiquitär – Gehirn, Herz, Skelettmuskel | Efflux von Nukleotidanaloga, Resistenz gegen antivirale Wirkstoffe | Bei antiviralen Nukleosidanaloga berücksichtigen |
| MRP6 | ABCC6 | Leber, Niere | Pseudoxanthoma elasticum, wenige Daten zu Wirkstoffsubstraten | Selten erforderlich |
| MRP7 | ABCC10 | Ubiquitär | Taxanresistenz in der Onkologie | Neu – nicht routinemäßig erforderlich |
| MRP8 | ABCC11 | Brust, Leber, Gehirn | Transport von Nukleosidanaloga, Bestimmung des Ohrschmalztyps | Bei Nukleosidanaloga in der Brustkrebstherapie berücksichtigen |
Welches MRP verlangen die Behörden?
Die FDA (Drug Interaction Studies Guidance 2020) und die EMA (Leitlinie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen 2012, aktualisiert 2024) geben konkret vor, welche Transporter vor einer IND-/NDA-/MAA-Einreichung in vitro bewertet werden müssen:
MRP2 – für alle hepatisch eliminierten Wirkstoffe erforderlich
MRP2 (ABCC2) wird in der kanalikulären Membran der Hepatozyten exprimiert – es exportiert Arzneistoffe und konjugierte Metaboliten aus den Hepatozyten in die Galle. Hemmt ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel MRP2, kann die biliäre Ausscheidung von MRP2-Substraten sinken – mit erhöhter systemischer Exposition (DDI) oder intrahepatischer Anreicherung (Cholestaserisiko). FDA und EMA nennen MRP2 als Transporter, der bewertet werden sollte, wenn die hepatische Elimination der Hauptclearanceweg ist oder eine cholestatische DILI befürchtet wird.
MRP1 – für Onkologika erforderlich
MRP1 ist der wichtigste Vermittler der Multiresistenz beim kleinzelligen Lungenkarzinom, Brustkrebs und hämatologischen Malignomen. Für Onkologika nennt die EMA-Leitlinie MRP1 ausdrücklich als Transporter, dessen Hemmpotenzial charakterisiert werden sollte – besonders bei Krebsarten mit dokumentierter MRP1-vermittelter Resistenz.
MRP3 und MRP4 – wachsendes regulatorisches Interesse
MRP3 und MRP4 werden in der Korrespondenz der FDA zunehmend bei Wirkstoffen mit Lebertoxizitätssignalen oder überwiegend renaler Elimination erwähnt. Sie sind nicht generell verpflichtend, sollten aber bewertet werden, wenn es einen mechanistischen Grund für ihre Beteiligung gibt.
Welches Vesikel-Kit von SeamlessBio passt?
MRP2 – Dubin-Johnson-Risiko oder hepatische DDI
Verwenden Sie das MRP2-Vesikel-Kit (ABCC2) – Membranvesikel mit Überexpression von humanem MRP2 und passenden Kontrollvesikeln. Standardsubstrate: E217βG (Estradiol-17β-glucuronid), LTC4. Standard-Inhibitorkontrolle: MK-571.
MRP1 – MDR-Bewertung in der Onkologie
Verwenden Sie das MRP1-Vesikel-Kit (ABCC1). Standardsubstrat: LTC4 oder Calcein-AM (fluoreszierend). Standardinhibitor: MK-571.
MRP3 – alternativer hepatischer Efflux
Verwenden Sie das MRP3-Vesikel-Kit (ABCC3). Standardsubstrat: E217βG oder Methotrexat.
MRP4 – renale Wirkstoffausscheidung
Verwenden Sie das MRP4-Vesikel-Kit (ABCC4). Standardsubstrat: DHEAS oder cAMP.
MRP5 – antivirale Nukleosidanaloga
Verwenden Sie das MRP5-Vesikel-Kit (ABCC5). Standardsubstrat: cAMP oder PMEA.
MRP8 – Nukleosidanaloga in der Brustkrebstherapie
Verwenden Sie das MRP8 Vesicle Kit (ABCC11). Standardsubstrat: E217βG oder Methotrexat.
Vesikelassay-Format – so funktioniert es
Alle MRP-Vesikelassays nutzen dasselbe Inside-out-Membranvesikel-Format: Membranvesikel werden aus Zellen hergestellt, die das Ziel-MRP überexprimieren, und so umgestülpt, dass die intrazelluläre Seite außen liegt. ATP treibt den aktiven Transport an – das Substrat reichert sich im Vesikel an. Eine schnelle Filtration stoppt die Reaktion; das angereicherte Substrat wird per Szintillationszählung (radioaktiv markiertes Substrat) oder LC-MS/MS gemessen. Die Transportaktivität wird als Verhältnis des in MRP-exprimierenden Vesikeln angereicherten Substrats zu passenden Kontrollvesikeln (mit Leervektor) angegeben.
Der Assay beantwortet zwei Fragen: Ist Ihre Substanz ein MRP-Substrat? Und hemmt Ihre Substanz den MRP-vermittelten Transport eines bekannten Substrats (DDI-Risiko)?
MRP1–MRP8-Vesikel-Kits – exklusiv in DACH über SeamlessBio
SeamlessBio vertreibt die ABC-Transporter-Vesikel-Kits von Cell4Pharma exklusiv in DACH – MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MRP8 sowie BSEP-, P-gp-, BCRP- und Kontroll-Kits.
English
Deutsch